Het 'House of Anubis' is een statig pand dat dienst doet als internaat waarin acht jongeren wonen, en dit onder leiding van een norse conciërge. Als de nieuwkomer in het internaat als ontgroening een nacht door moet brengen op de zolder van het huis doet ze een bizarre ontdekking; het huis heeft een geschiedenis, een groot mysterie waar niemand iets vanaf weet. Terwijl ieder op zijn eigen manier bezig is met school, vrienden, liefdes en volwassen worden, gaan enkelen op zoek naar de verborgen geschiedenis van het huis. En die hadden ze maar beter met rust kunnen laten...

Seizoen 1: The Cup of Ankh

Nina arriveert in het 'House of Anubis' en meteen verdwijnt Joy. Is de verschijning van deze Amerikaanse en de vreemde verdwijning van het superpopulaire meisje niet heel raar? Behalve als je het haar beste vriendin Patricia vraagt is het bijna alsof Joy niet eens heeft bestaan. Buiten dat mysterie is er een enge conciërge met een enge raaf en een zolder waar het waarschijnlijk spookt. Iedereen moet dit huis goed in de gaten houden, want er is duidelijk iets geheimzinnigs aan de hand.

Seizoen 2: The Mask of Anubis

De vakantie is voorbij en iedereen komt terug in 'House of Anubis'. Nina haalt 'The Cup' uit zijn verstop plaats en zoekt er een nieuw onderduik adresje voor. Victor kan niet accepteren dat hij ooit zal sterven. Hij komt erachter dat er in de oude bibliotheek het 'boek van Isis' verstopt ligt, maar het boek is verdwenen. Nina bevrijdt per ongeluk de geest van Senkhara uit "The Cup" waarna ze wordt vervloekt. Zij moet nu in een race tegen de klok het masker van Anubis vinden, anders betaalt ze met haar leven. Maar er dreigt gevaar, een mysterieuze man genaamd The Collector zit ook achter het masker aan.

Seizoen 3: The Reawakening

Het is weer tieners tegen de leraren als Sibuna moet racen tegen de klok om een eeuwen oude vloek te verslaan en het ontwaken van een groot kwaad te voorkomen. 'The House of Anubis' is teruggekeerd, en daarmee een schurk, nog dodelijker dan Anubis die op het punt staat te ontwaken uit een 100 jaar durende slaap. Nu is het aan Eddie en zijn vrienden om Anubis te hervormen en de oude vloek te stoppen voor het te laat is. Maar wanneer zelfs leraren en vrienden niet zijn wie ze werkelijk zijn, wie kunnen ze nu nog vertrouwen? Wie is KT? En wie is die Willow? En wat verbergt Miss Denby? Bijzonder nog is dat Nina verdwijnt en het Sibuna-team geleid zal worden door Eddie. Alle bewoners van het huis zullen in dit seizoen meewerken om de vloek te stoppen.

Special: The Touchstone of Ra

De Anubis bewoners vieren feest, want het einde nadert in deze school. Er komt echter een domper op de feestvreugde wanneer onverwachts 4 nieuwe studenten hun intrek nemen in het huis. Wanneer de bewoners op bezoek gaan in een museum, komen ze plots in het bezit van een zeer vreemde steen. De leden van de club beleven hun grootste avontuur wanneer ze de geheimen ontdekken van deze evenoude steen, een object van de Egyptische God Ra. Wanneer de steen voor problemen begint te zorgen, is het aan leider Eddie en de club om dit mysterie op te lossen, voor het te laat is. Maar, wie kunnen ze vertrouwen, want onder hen is er maar een die de kracht heeft om alles tot een goed einde te brengen.